年2月，《应用β肾上腺素能受体阻滞剂规范治疗冠心病的中国专家共识》（以下简称《共识》）正式发布。《共识》的特点是对于β受体阻滞剂在冠心病合并其他疾病患者中的应用进行了细分。心声网特别邀请本《共识》专家委员会医院心脏内科主任张萍教授针对“β受体阻滞剂在冠心病合并心律失常患者中的应用”对《共识》进行详细解读，希望有助于大家理解、学习以及临床工作中的执行。
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Q1：张萍教授您好，年欧洲心脏病学会（ESC）提出β受体阻滞剂应当成为快速型心律失常的基础用药。请您首先介绍β受体阻滞剂治疗冠心病合并快速型心律失常的机制和特点。
张萍教授
1.首先，从β受体阻滞剂抑制交感激活的角度来说。冠心病合并快速型心律失常主要是由于交感激活引发的，比如：在胸痛的情况下可以引发窦性心动过速、快速房颤或快速型室速。无论是冠心病合并快速型心律失常，还是其他快速型心律失常，β受体阻滞剂治疗的机制绝大多数都是一致的。当体内血液循环中的β受体阻滞剂与心肌细胞膜表面的β受体结合之后，就会启动受体后的信号转导系统，Gi蛋白被激活，改变腺苷酸环化酶系统，抑制胞嘧啶核苷酸（CMP）的形成，进一步抑制蛋白质磷酸化。β受体阻滞剂的激活体系恰好也是沿着β受体阻滞剂的抑制路径，激活Gs蛋白，促进CMP生成，进一步增强蛋白质磷酸化，蛋白激酶A和蛋白激酶C磷酸化加强之后会改变细胞膜表面的离子通道，包括钙、钾和钠离子通道。当交感激活的时候，这些离子通道都会呈现开放状态，使钙离子内流、钾离子外流、钠离子内流都会明显增加，这时心肌细胞的自律性会明显增强，就会导致快速心律失常发生。β受体阻滞剂恰恰是从交感激活的角度，阻止了整个信号传导系统的改变，进而全面广泛的抑制心肌细胞膜表面参与心脏节律活动多离子通道的活性，来进一步控制快速心律失常的发生。
2.从对心肌本身的角度。β受体阻滞剂对冠心病治疗还有其他的作用：（1）通过减少交感活性，降低心肌氧耗，减少心肌缺血；（2）通过抑制交感神经系统活性，减少血小板聚集和血栓形成，减少急性冠脉综合征（ACS）的发生；（3）可以控制血压，减少心脏后负荷，起到减轻冠心病患者心脏负荷的作用；（4）对于冠心病合并慢性心力衰竭患者有改善预后、逆转重构和抑制快速心律失常发生的作用。
3.一些脂溶性的β受体阻滞剂，比如：美托洛尔，它不仅在外周和心肌细胞结合，能够减少内源性儿茶酚胺对心肌的损伤，同时能够跨越血脑屏障，起到中枢抑制作用。中枢交感活性降低会大大提升缺血性心脏病患者室颤发生的阈值，降低室颤发生的几率。
从上述三个角度来看，β受体阻滞剂对于冠心病合并快速型心律失常的治疗是治标又治本的。
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Q2：冠心病合并各种常见心律失常的适应证和临床推荐。包括：房颤、室性心律失常、AMI后早期心律失常等。
张萍教授
冠心病合并各种心律失常，只要是快速型心律失常，包括房颤、室速、早期的频发房早等，使用β受体阻滞剂能够减少和预防发作。冠心病患者早期房颤的发生风险在20%以上，也就是说相当多的不稳定型心绞痛或急性心肌梗死患者在早期缺血的过程中容易伴发房颤。我们曾经做过STAMP研究，β受体阻滞剂在静脉转复房颤的有效率实际上较低，与洋地*类似，约20%。但是为什么还要使用？（1）长期使用能够控制心室率，让患者临床症状得到改善，房颤患者的临床症状一经得到改善，就会减少由房颤引发的舒张功能不良，减少增加心衰的发生几率；（2）β受体阻滞剂可以减少心肌氧耗，减少心肌缺血。从这两个方面考虑，对于冠心病，特别是急性期（24小时内），如果合并快速心律失常，β受体阻滞剂是必须应用的。
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Q3：《共识》中提到，β受体阻滞剂是预防及治疗AMI后电风暴的重要方法之一，请您给予说明。
张萍教授
急性心肌梗死后电风暴是指在24小时之内发生三次以上的室速或室颤。急性心肌梗死后出现室性心律失常电风暴的主要原因：第一、与直接缺血密切相关，只要缺血不改善，心律失常就很难改善。第二，与交感激活相关。急性心肌梗死后出现交感激活性交感风暴的原因：（1）疼痛；（2）电除颤对患者带来一些焦虑；（3）心肌梗死后的一些外在环境和内在因素也会造成患者出现明显的焦虑，所以会引发电风暴。
MIAMI研究、斯德哥尔摩研究、COMMIT/CCS-2研究显示，急性心肌梗死的早期（24h内）如果恰当正确地使用了β受体阻滞剂，可能会明显地减少恶性心律失常的发生。就是因为很好稳定了交感活性，减少了心肌的缺血和缺氧。所以β受体阻滞剂是预防心肌梗死后电风暴的重要方法。
心肌梗死后发生电风暴很重要的原因是交感激活，交感激活之后的受体后效应激活的是Gs蛋白，然后引发一系列蛋白磷酸化，多离子通道开放。这时候电风暴的特点是：使用单通道选择性抗心律失常药物的效果往往不佳。比如：使用利多卡因效果不好，因为它是单纯的钠通道阻滞剂。使用胺碘酮发现不如在其他患者身上用的好，因为它就是钾通道和相对的其他离子通道阻滞作用。而这种电风暴、快速心律失常的发生，是因为多离子通道的开放。就相当于“江河开了，只堵一个口子是堵不住的”，这个时候怎么办？要从根源上把交感激活的活性给抑制住。临床上，我们也经常遇到急性心肌梗死后电风暴的情况。比如：推注胺碘酮mg，然后1.5mg/min静点，过一段时间再推注mg，即使这样都控制不住。而这个时候就给了半支静脉美托洛尔，立刻就终止了。看似很神奇，其实主要是从根源上抑制了交感活性。医院没有静脉的β受体阻滞剂，当反复出现抗心律失常药物无效的时候就会给予镇静，镇静是从中枢的角度上来控制交感活性，往往也是有效的。因此，β受体阻滞剂在急性心肌梗死后电风暴的应用往往会起到出乎意料的作用。
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Q4：请您介绍一下，目前我国应用β受体阻滞剂治疗心律失常的现状，包括使用率、剂量、缓释片以及静脉制剂的应用。如果剂量不足，常见误区有哪些？
张萍教授
β受体阻滞剂在心律失常中的使用率不是特别低，比如：频发房早或室早，临床医生不会刚开始就使用普罗帕酮或胺碘酮，只要心室率能够耐受，都会给予β受体阻滞剂。β受体阻滞剂在心血管内科使用的范围不小，但是剂量不够，这是肯定的。因为β受体阻滞剂的副作用是剂量相关性的，所有剂量相关性的药物一定会出现用量不足。我认为剂量不足是很重要的原因。
关于平片、缓释片、静脉制剂，应该是三者共存，因为它们会在不同阶段应用于不同的时期。1.由于美托洛尔的静脉制剂退出了市场，所以艾司洛尔才会广泛使用。其实艾司洛尔价格高，半衰期又很短，在临床上应用起来性价比不高；而原来的美托洛尔静脉制剂价格不高，半衰期又恰到好处，对于一些中长期使用的患者还是适宜的。（β受体阻滞剂治疗房颤的转复率不高，但是它控制心室率效果好。实际上节律控制和频率控制并不矛盾，不是说二者只能取其一，往往是并行的。有些患者使用β受体阻滞剂控制了心室率之后舒张功能就改善了，交感激活被抑制了，不适症状也减少了。这时候患者容易自己复律，增加自行复律的机会）。对于一些室性心律失常，特别是再灌注性心律失常或者交感激活伴发的心律失常，静脉β受体阻滞剂还是需要的。2.对于平片，平片往往是用在心律失常不稳定或者是缺血不稳定的情况下，或者心功能不全或相对不稳定的时候，因为它相对起效快，半衰期相对短，使用起来也是恰当的，有利于剂量的调整。3.对于长时间的稳定的治疗，缓释片毫无疑问是合适的，它的代谢是平台效应，正是因为这个效应，使它在控制快速室性心律失常的时候，患者不容易出现一过性低血压。一些所谓长效β受体阻滞剂，是先要达峰，依赖的是清除半衰期长才使其作用时间长，但是它的峰浓度会很高。琥珀酸美托洛尔缓释片就不存在这个问题，因为它的片剂是由个微囊组成的，在整个肠道吸收代谢的过程中，饱和浓度的释放是逐渐的释放和吸收的过程，这样就会使药物浓度在全天24小时比较稳定，对于控制心律失常还是非常适用的。
误区是什么呢？因为副作用和其剂量成正比，所以使用起来就会有很多顾虑。比如：慢性阻塞性肺疾病（COPD）、糖尿病、脂代谢异常、下肢动脉间歇性跛行等情况下，可能就会限制其使用，主要是非选择性β受体阻滞剂。β1的选择性实际上是跟峰浓度相关的，峰浓度过高，β1受体的选择性就会下降，因为β2的阻滞是浓度依赖性的。在临床中我建议使用美托洛尔，原因包括：首先，美托洛尔的好处恰恰是平台效应的代谢，属于恒速释放，所以它不容易出现过高的峰浓度，不易干扰到β2受体。这一点要比其他β受体阻滞剂要好。其次，它有一定的脂溶性，具有相对的膜稳定效应。所以对于电活动的稳定是有作用的。糖尿病患者使用β受体阻滞剂的主要顾虑是是否干扰血糖。它对血糖的干扰同样是对胰腺上β2受体的影响，这与对COPD的影响是同样道理。由于没有峰浓度，副作用出现的就少。
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Q5：β受体阻滞剂用于心律失常，剂量普遍不足。本《共识》重点提出靶剂量、靶心率以及“BETA”原则，为临床医生如何达到最大耐受剂量给出了明确建议。请您具体介绍一下。
张萍教授
最大耐受剂量一定不是最大的有效剂量，不是完全等同的，因为耐受决定于它所有的副作用。β受体阻滞剂的效率和效应是有浓度范围的，美托洛尔的血药浓度有效治疗窗是45~nmol/L，是临床有效适宜的浓度。如果血药浓度大于nmol/L的时候，β1受体阻滞率可以达到80%。一片美托洛尔47.5mg最大的峰浓度在45nmol/L以上。即一个人可以用4片，就是可以用到mg这样的剂量。这就意味着需要区别最大有效剂量和最大耐受剂量，有的患者用不到mg。原因包括：第一、心率、血压能否耐受。第二、其他常见的副作用，有些患者出现嗜睡、头晕、乏力，也会限制其使用。第三，过高浓度的时候还是会一定程度上影响到糖代谢。这些就限制了最大有效剂量，所以最大有效剂量和最大耐受剂量是不一样的。
正是因为有了这些限制，大家就认为，索性给常用剂量（47.5-90mg）就可以了，但是实际上它的临床效率是跟靶心率密切相关的。只有靶心率达标了，才能见到β受体阻滞剂所带来的一些优势。所以就出现了两者之间如何权衡的问题。
那么，用什么做靶心率？（1）静息心率是晨起排尿、排便、再平卧床上30min之后的心率，但我们很少能获得这个心率。（2）诊室心率。指南暂时没有诊室心率这个说法，所以暂时无法用应用静息心率来评价它的临床预后和获益程度。（3）有些患者静息心率很低，但是只要稍有活动，运动心率非常高，这样的患者交感活性肯定高。尽管我们平时应用的是诊室心率，但是一定要