新型冠状病*肺炎患者的血压管理中
关于ACEI/ARB类药物的推荐问题的学术争论
关于血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI)/血管紧张素受体阻滞剂(angiotensinreceptorblocker,ARB)类药物的推荐，分为两大截然不同的学术阵营。有人认为，ACEI/ARB类药物可以提高肺部ACE2的水平，从而为病*大开方便之门；另外一方观点则认为这类药物，可减轻肺部和心血管损伤。病*感染死亡病例中合并有高血压比例达60.9%，因此关于新型冠状病*与高血压以及患者药物治疗选择等方面的问题，成为医学界讨论的焦点。
年1月我国将武汉发现的新型病*命名为新型冠状病*，年2月，WHO对中国发现的新病*给予了二次命名，为严重急性呼吸综合征冠状病*2型（SARS-CoV-2），命名冠状病*感染所导致的疾病为COVID-19。SARS-CoV-2属于β属冠状病*，有包膜，直径60-nm；基因特征与SARS-CoV约有80%同源性，而与蝙蝠SARS样冠状病*同源性达85%以上；在分类学中，其与SARS-CoV是同一个独立物种,而不是从年的SARS冠状病*演化而来。
SARS-CoV-2结构中有很多类似冠冕上的凸起的像火柴一样的棍棍，叫做“棒状糖蛋白”（Spike蛋白），学名S刺突蛋白，它的功能是识别并结合宿主细胞表面受体，其中碳端RBD结构域直接与宿主受体相互作用。研究显示对比SARS冠状病*，两者S蛋白RBD结构域具有较高同源性，提示二者可能具有相同的宿主受体人ACE2蛋白。
新冠病*进入人体后，激活免疫系统，通过细胞因子、炎症因子等导致肺损伤。新冠病*的Spike蛋白和SARS病*的Spike蛋白高度相似，然后也是结合ACE2受体，所以基本可以认为两个病*的Spike蛋白引发的效果是相似的，造成急性肺损伤的信号通路。ACE2是一个双刃剑，既是新冠病*的受体，又是肺部结构的保护者，目前缺乏循证依据，处理起来很棘手，需权衡利弊。
患者既往高血压病史，自服缬沙坦氢氯噻嗪片(复代文，本品为复方制剂，其组份为每片含缬沙坦80毫克，氢氯噻嗪12.5毫克。用于治疗单一药物不能充分控制血压的轻－中度原发性高血压)。缬沙坦是一款血管紧张素II受体拮抗剂抗高血压类药物，该药物是起到使血管紧张素Ⅱ的I型(AT1)受体封闭，AngⅡ血浆水平升高，刺激未封闭的AT2受体，同时抗衡AT1受体的作用，从而达到扩张血管降低血压的效果。缬沙坦属于非肽类、口服有效的血管紧张素Ⅱ（AT）受体拮抗剂。它对Ⅰ型受体（AT1）有高度选择性，可竞争性地拮抗而无任何激动作用。它还可抑制AT1受体所介导的肾上腺球细胞释放醛固醇，但对钾所致的释放，缬沙坦没有抑制作用，这也说明缬沙坦对AT1受体的选择性作用。经各种类型的高血压动物模型的体内试验均表明缬沙坦具有良好的降压作用，对心收缩功能及心率无明显影响。
1.1新型冠状病*是如何感染人体的？
新型冠状病*和SARS病*类似，其差异主要在四个蛋白质上，而Spike蛋白和SARS病*的Spike蛋白高度相似，二者的差异仅有4个氨基酸。Spike蛋白（简称S蛋白，是一种紧密糖基化的、同源三聚体I类融合凸起蛋白，S蛋白能以一种相对稳定的融合前构象存在，并经历剧烈的结构重排来促进病*膜结构与宿主细胞膜进行融合，这一过程是由病*S1亚单位与宿主受体的结合所诱发，其能破坏融合前三聚体的稳定性，从而导致S1亚单位脱落，并促使S2亚单位转变为高度稳定的融合后构象）促进病*和宿主细胞膜上的跨膜受体蛋白质结合，从而进入宿主的细胞内部，造成肺损伤。
-nCoVS与人ACE2结合具有高度亲和力。（A）显示人ACE2和固定化-nCoVS结合动力学的SPR传感器图。数据显示为黑线，数据与1:1结合模型的最佳拟合显示为红色。（B）负染色EM2D类平均值-nCoVS受ACE2约束。平均值被旋转，使得ACE2相对于病*膜定位在-nCoVS蛋白上方。图中（右）展示了一幅描绘ACE2结合-nCoVS蛋白的卡通，其中ACE2为蓝色，S蛋白单体为棕褐色、粉色和绿色。
新型冠状病*的S蛋白和SARS冠状病*S蛋白拥有相同功能的宿主细胞受体，即血管紧张素转换酶2（ACE2，angiotensinconvertingenzyme2）ACE2与新型冠状病*S蛋白胞外域结构之间结合的亲和力为15nM（平衡解离常数），其是ACE2与SARS冠状病*S蛋白胞外域结构之间结合亲和力的10-20倍。新型冠状病*对人类ACE2的高亲和力或许有助于解释为何该病*易于在人与人之间进行传播扩散。[8]
1.2肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）中各环节的相互关系
RAAS系统全貌和ACE和ACE2的作用途径
ACE促进AngⅡ生成，后者激活肺组织AT1a受体，诱导支气管平滑肌收缩，增加肺血管通透性、促进肺成纤维细胞增殖、诱导肺泡上皮细胞凋亡，在诱导急性肺损伤时发挥重要作用[9]。
ACE2主要生理作用是降低AngⅠ、AngⅡ和Des-Arg缓激肽，促进Ang1-7生成，后者通过特异性Mas受体发挥舒张血管、抗炎、抗增生、抗纤维化和抗肺泡上皮细胞凋亡等作用，达到拮抗AngⅡ的生物学作用。ACE2组织分布具有器官特异性，主要表达于肾脏、心血管及胃肠道系统，在正常肺组织中，Ⅰ型及Ⅱ型肺泡上皮细胞中均存在ACE2[10]。
RAAS（Renin-Angiotensin-AldosteronSystem）是心血管系统中最为重要的调节系统由ACE-AngII-AT1轴经典途经和ACE2/Ang1-7/Mas轴非经典途经组成。新冠病*入侵肺泡上皮细胞是通过血管紧张素转换酶2（ACE2）发生作用，而ACE2位于的肾素血管紧张素系统（RAAS）是血压调节和高血压导致心脑疾病重要的作用环节。ACE2蛋白是一类跨膜的糖蛋白，在心脏、肾脏、睾丸、胃肠道等多个组织中都有表达。ACE2的编码基因有一个同源基因ACE。后者是一种血管紧张素转换酶，可以将AngI转换为有活性的AngⅡ，从而升高血压。而ACE2的作用则是将AngI转换成血管扩张剂的形式，进而拮抗血管紧张素的升血压作用。因此ACE2的作用与ACE截然不同，两者共同协调起到平衡血压的作用。在高血压患者中，发现ACE2的表达量降低。诸多研究表明ACE2在缺血性组织内可能被诱导表达，心肌梗死和心脏移植的模型鼠中，ACE2表达明显升高。
RAAS是个拥有复杂的瀑布体系和强大自身调节网络的庞大家系，我们对RAAS的认识还十分有限。目前重点不仅在于理论上的探讨，更需要临床实践结果。
1.3ACE2的水平变化对人体的影响
RAAS系统中，ACE升血压，ACE2降血压。高血压患者中的ACE2表达量降低，因此ACE2降血压的能力下降。新型冠状病*感染肺部后，会导致肺部ACE2蛋白数量和功能进一步降低，并引发急性肺损伤。高血压病人本身就会有ACE2蛋白的表达量降低，如果受到新型冠状病*的感染就可能会引发更严重的肺衰竭。40%以上的重症患者和病故患者，都有高血压病史，这也证实了病*与ACE2的关系。但是他们的死亡率高不能归因于使用RAAS阻断剂。最大的原因，是这些患者基础状态本身就很差:高龄且往往合并多种慢性病。男性的ACE2含量天生比女性少一半（男性只有一条X染色体，女性却有两条）。按照SARS时的数据，排除干扰因素的影响（比如20%的医护患者中有75%都为女性），SARS时男性在发病人数和死亡人数中的占比都要多于女性，因此，新冠肺炎同样适用。
1.4使用ARB对冠状病*感染的影响？
目前没有临床试验进行验证。从目前的文献分析，使用ARB类药物后导致肺部ACE2反馈性升高，其改善肺部炎症的作用，抵消其介导病*感染的作用，可能是利大于弊的。
笔者认为目前ARB加重感染停留在理论层面，缺乏事实和实验依据。有些专家建议停用ACEI和ARB，换用肾素抑制剂，也存在自我矛盾之处所以高血压的患者，在当前阶段没有必要轻易换药。若肺部炎症较重，从改善炎症、改善心肌损伤的角度而言（非降压角度），大剂量ARB可能是有利的。起码我们有一些动物实验为准绳。但这个有效和安全剂量目前尚不知晓。
1.5关于ACEI/ARB类药物在新型冠状病*肺炎患者的的推荐
新型冠状病*肺炎的肺损伤源于原发损伤和继发损伤两部分。原发损伤目前确切机制不明，现有冠状病*肺炎研究认为主要通过血管紧张素转化酶2（ACE2）感染细胞，促进AngⅡ生成，后者过度激活肺组织AT1a受体，诱导支气管平滑肌收缩，增加肺血管通透性、促进肺成纤维细胞增殖、诱导肺泡上皮细胞凋亡，在诱导急性肺损伤时发挥重要作用。它导致肺部毛细血管通透性增加[11]，随之出现肺水肿，诱发干咳，同时加重炎症反应和细胞凋亡，加速肺损伤[12]。同时ACE2水平降低导致Des-Arg缓激肽-BK1受体途径激活，进一步加重症状，放大肺部炎症与损伤。从病*感染到发生肺损伤的进程来看，ACE2既是冠状病*感染人体的必要靶点，同时在发生感染后，ACE2水平下降甚至缺失[13]，也是导致新型冠状肺炎人群肺损伤和肺衰竭的关键病理因素之一[14-17]。
继发性损伤主要与机体不恰当的应激反应，异常驱动的自主呼吸和高循环动力学、重力依赖性病变分布和机械通气的干预相关损伤相关，病*导致肺炎后会诱发炎症风暴或者细胞因子风暴，导致继发性心血管损伤。原发性损伤的治疗关键在于早期诊断，早期抗病*等治疗，继发性损伤在于积极保护下的预防与避免。
有研究将肺炎患者服用的ACEi分为水溶性（卡托普利和赖诺普利）和脂溶性（主要是福辛普利）两类，发现只有亲脂性的ACEi才能降低肺炎患者30天死亡率[18]，另外2篇文献显示长期服用亲脂性的培哚普利能够显著降低合并卒中高血压患者肺炎风险[19]，也能显著降低老年高血压患者人肺炎风险[20]。从药物特性来看，亲脂性ACEi更强抑制RAAS活性，有利于重建ACE2/ACE的平衡，从理论上有利于减轻病*感染导致的肺损伤，还能有效降低血压，可能更加适合此类高血压患者。
鉴于此，可以考虑使用ACE抑制剂或者ARB来缓解病人的多器官损伤。根据动物实验结果，ACE2激活剂应该是效果最好，但是目前没有临床医生尝试。ACE抑制剂不能和ARB联用，主要是因为副作用太大。ACE抑制剂和ARB补偿ACE2的下调临床上来讲两者的差距不大。动物实验的结果，ACE的缺陷可以补偿ACE2的缺陷，由于没有等价于ARB的遗传学模型，所以无法直接在ACE2基因敲除小鼠中进行比较。如果患者已经在使用ACE抑制剂或者ARB，就继续使用。如果病人并没有使用ACE抑制剂或者ARB，并且病人由轻症开始转化为重症，需要和医生商议是否使用ACE抑制剂或者ARB进行干预，避免多器官因为ACE2的下调出现衰竭。或者根据患者血流动力学等综合因素考虑降压治疗方案，药物选择时，鉴于目前治疗上的争议，可暂不首选RASI。
抗新冠病*药物联合重组ACE2蛋白或者血管紧张素1-7或者ACE抑制剂也适用于感染新冠病*的糖尿病病人。添加ACE抑制剂用于预防和减缓新冠病*感染后引发的多器官衰竭，这对于感染新冠病*的糖尿病患者，高血压患者还有心血管病患者极为重要。抢救新冠病*肺炎重症患者的核心就是使用ACE抑制剂补偿多器官ACE2缺陷造成的急性损伤，免疫风暴其实是发生在急性损伤的下游事件，使用免疫抑制剂抑制免疫风暴会对减缓病人的症状有帮助，但是并不能从根源上解决病*感染后多器官ACE2缺陷造成的心、肾、肺部衰竭问题。
肝、肾、膀胱和内分泌组织都有ACE2蛋白的表达，心脏的基本ACE2蛋白水平并不高。ACE2是保护心脏的一个关键分子，所以心肌梗塞后心脏组织上调ACE2的表达就是一种自救的机制。冠心病患者感染新冠病*后风险高于常人，其中一个原因就是心肌血管壁的ACE2水平比常人要高，新冠病*容易侵入。新冠病*通过ACE2受体侵入心肌细胞以后会下调ACE2表达，造成心肌急性损伤，而一个有效的应对方式就是使用ACE抑制剂来抑制ACE的活性。对于冠心病患者，心血管管壁的ACE2水平升高造成他们的心脏容易被新冠病*侵入，而心肌细胞感染新冠病*后会下调ACE2加重心脏损伤，ACE抑制剂本来可以缓解这个过程，而停用ACE抑制剂会让感染新冠病*的冠心病患者的心脏损伤雪上加霜。要成功逆转新冠病*造成的心肺损伤，最可能有效的药物是目前葛兰素史克（GSK）公司的重组人源血管紧缩素转换酶2(rhACE2，商品名为GSK），当然，rhACE2还需要和正确的抗病*药物联合使用。急性呼吸窘迫综合症有多种不同的机制，而新冠病*引发的急性呼吸窘迫综合征（ARDS)显然是由ACE2的下调造成的，所以从机制上来说非常适合GSK。新冠病*造成心肺损伤的机制和SARS病*是一样的，病*首先侵入，然后下调ACE2表达，造成心肺损伤。在肺部使用重组ACE2蛋白，把高活性的ATII变成低活性的AT1-7,可以减轻SARS病*诱发的肺损伤。或者使用AT1R抑制剂,比如氯沙坦。高血压、糖尿病，心功能不好的患者和常人相比对SARS病*更加敏感，其中一个原因与这些病人的ACE2蛋白表达水平，还有这些病人服用的药物相关，比如使用替米沙坦，因为此药会广泛上调新冠病*受体ACE2在多个器官的表达。在冠状病*流行期间是否应该调整慢性病患者使用替米沙坦是一个需要临床医生考虑的问题。
ACE2是新冠病*的受体，介导新冠病*进入人体细胞，促进病*的外膜与人体细胞膜发生融合（冠状病*侵入肺泡细胞以后就会下调ACE2的表达后破坏肺泡细胞），同时它又是保护肺部急性损伤的关键分子（最强的肺部守卫者之一）。ACE2保护心脏的机制和保护肺部的机制是一样的。在新冠病*肺炎患者感染之前、早期、中期和晚期，患者服用的药物对ACE2蛋白的影响会提升或者降低病人的风险。这是临床实践中需要考虑的一个重要问题。感染新冠肺炎的高血压患者，如果使用ACE2抑制剂药物控制病人的高血压，势必会加速冠状病*对肺部的破坏作用，造成肺损伤迅速恶化，这也是使用ACE2抑制剂药物的患者感染新冠病*以后死亡率高的一个原因，使用ACE抑制剂下调ACE2的表达是有效的缓解手段之一。
新冠病*/SARS病*通过下调肺部细胞的ACE2蛋白而促成急性肺损伤以后，停用ACE2抑制剂可以防止进一步恶化，而使用ACE2激活剂就可以缓解患者的肺损伤。美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）批准的小分子药物ACE2的激活剂Diminazeneaceturate(DIZE)，有可能逆转新冠病*肺炎患者的急性肺损伤和肺部纤维化，而这正是造成新冠病*肺炎重症患者死亡的主要原因。
虽然没有关于血管紧张素转换酶抑制剂或ARB在COVID-19中的风险与益处的明确数据，但大多数心脏专业组织已经建议给开了RAS抑制剂的患者继续服用RAS抑制剂。事实上，有谨慎的大样本临床新的数据表明，在服用ACEI或ARB时，COVID-19和高血压患者的益处可能超过风险。正在进行的随机试验将有助于为这些问题提供明确的答案。[21]
使用抗病*药物联合ACE抑制剂或者ARB来缓解中晚期患者的多器官衰竭是一个好的选择，使用抗病*治疗联合免疫治疗抢救重症患者是未来的趋势。
ACE2在新型冠状病*感染与肺损伤中发挥了重要的作用，为预防和治疗新型