张 然
医院
急性冠脉综合征（ACS）是在动脉粥样硬化斑块破裂或侵蚀的基础上继发血栓形成并导致管腔完全或不完全闭塞的临床综合征，包括不稳定型心绞痛、急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）和急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）。越来越多的临床证据表明，冠状动脉中的局部免疫细胞产生炎症因子参与ACS的发病过程。动脉粥样硬化已被证实是一种慢性炎症性疾病，其特征是免疫细胞(单核细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞)和血管细胞(内皮细胞、平滑肌细胞)间相互作用导致的功能失调性免疫炎症反应。先天性和适应性免疫反应通过全身或局部的炎症导致或加重了动脉粥样硬化及其血栓并发症。超敏C反应蛋白（hsCRP）是全身炎症反应的生物标志物，也是心血管病死亡的强预测因子。ACS患者RIR定义为hsCRP≥2.0mg/L。CANTOS研究对hsCRP≥2.0mg/L的ACS患者使用白介素-1β（IL-1β）拮抗剂canakinumab，结果发现hsCRP水平显著降低且独立于降脂治疗，并且显著改善临床预后。本文总结了免疫炎症反应在ACS发病机制中的最新进展，并讨论了其在ACS治疗中的临床应用价值。
动脉粥样硬化的经典分子机制是胆固醇沉积和免疫细胞在动脉壁的聚集。具有促炎和抗炎作用的先天性和适应性免疫细胞共同调节动脉粥样硬化进展。从稳定斑块到不稳定斑块的转变以及随后的破裂或侵蚀和血栓形成是ACS的发病机制。ACS的发病机制可分为伴有全身性炎症和红色血栓的斑块破裂、伴有低全身性炎症的斑块破裂、伴有白色血栓的斑块侵蚀和无心外膜冠状动脉血栓或狭窄。免疫炎症和ACS之间关系错综复杂，仍有待新的证据深入阐释。在斑块破裂的部位，活化的巨噬细胞和T细胞分泌细胞因子导致脆弱和薄的纤维帽以及中央脂质核心的积聚。伴有低度全身性炎症的斑块破裂的特征在于破裂的斑块中没有积聚的巨噬细胞且全身性炎症程度较低。伴有白色血栓的冠状动脉斑块侵蚀与巨噬细胞介导的全身性炎症无关，但是与血小板聚集有关，并且免疫细胞和炎症因子已被证明参与了这一过程。
研究表明，残余炎症风险（RIR）是ACS新的治疗靶点。CANTOS研究证实canakinumab可以减少15%的主要不良心血管事件（MACEs），表明了抗炎治疗在ACS残余风险管理中的重要性。FOURIER研究中,不论是否使用PCSK9抑制剂，相比较于LDL-Cmg/dL的患者，LDL-C30mg/dL且hsCRP过高的患者表现出更高的MACE发生率。SPIRE后分析研究发现，接受高强度降脂治疗的稳定的门诊患者，若hsCRP3mg/L时，未来心血管事件的风险增加60%。这些证据表明，即便接受指南推荐的生活方式调整和强化降脂治疗，仍没有改变RIR及其相关冠脉事件。因此，管理ACS，
在全身或局部炎症激活后，内皮细胞通过上调黏附分子增强T淋巴细胞和巨噬细胞向动脉壁的附着和迁移。在此过程中，促动脉粥样硬化和抗动脉粥样硬化免疫网络同时被激活并相互制衡。一旦这个平衡被各种传统心血管危险因素打破，就会进展为ACS（图1）。
图1:急性冠状动脉综合征发病机制中的免疫和炎症途径。
1.促动脉粥样硬化的免疫网络与ACS
先天免疫系统是人类自我保护的第一道防御屏障，可以激活非特异性免疫细胞对病原体作出反应。在正常生理条件下，免疫细胞进入血管内膜会受到限制。但动脉壁集聚内膜脂质微粒可促进内皮细胞产生选择素、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)，为单核细胞和其他炎症细胞趋化提供特定的锚点。经过募集现象，单核细胞在单核细胞集落刺激因子（M-CSF）的刺激下继续增殖和分化为促炎巨噬细胞（M1型）。Netrin-1和semaphorin-3阻断CCL19和CCL21的结合，并防止吞噬脂质的巨噬细胞从病变中迁移出来。在LDL-R?/?小鼠中敲低netrin-1后，巨噬细胞外流明显增加。动脉粥样硬化斑块内的巨噬细胞发生细胞凋亡或坏死，但不能通过胞吐作用被有效地清除。主要是因为一种抗吞噬信号分子CD47在动脉粥样硬化斑块的脂质核心上表达上调，可以帮助凋亡或坏死的巨噬细胞避开自身免疫系统，降低斑块内自我清除功能。不稳定斑块中常见的薄纤维帽与间质胶原代谢受损。通常，张力性间质胶原能抵抗除基质金属蛋白酶（MMP）外的大多数蛋白酶的降解。巨噬细胞是MMP的主要来源之一，MMPs活性增强或数量增加均会促进动脉细胞外基质的分解和斑块破裂。最近的一项研究表明，抑制小鼠巨噬细胞来源的MMP-13可以增加间质胶原的数量，进而稳定斑块。
适应性免疫系统也有会促进斑块的破裂。具有不同效应作用的T淋巴细胞亚群具有多种炎症功能。辅助CD4+T细胞（TH），特别是TH1细胞和CD8+细胞*性T细胞（TC），都存在于动脉粥样硬化斑块中。树突状细胞与ox-LDL或热休克蛋白60结合后，TH1细胞促进干扰素-γ（IFN-γ）的产生，从而减少血管平滑肌细胞间质胶原的产生。TH1细胞和巨噬细胞使纤维帽变薄，促进ACS的发生。CD28null细胞是TH细胞的一种亚型，在ACS患者中比稳定型心绞痛患者中更为常见，与ACS的发生呈正相关。CD28null细胞通过产生颗粒酶B和穿孔素加速内皮细胞损伤。在发病机制方面，CD28nullT细胞可以释放过量的IFN-γ和TNF-α，抵抗细胞凋亡，并导致易损斑块形成。TC细胞和其他TH细胞亚型，包括TH2、TH9、TH22和滤泡辅助T(TFH)细胞在ACS发病中的作用尚待确定。
NLRP3炎性小体是先天免疫系统的重要组成部分，可触发免疫细胞释放炎性细胞因子。在ACS中，活化的NLRP3炎症小体通过激活的caspase1可以产生具有生物活性的IL-1β和IL-18，后两者可上调VCAM-1破坏斑块稳定性，从而诱导T细胞分化，促进下游促炎反应。IL-6可动员肝细胞合成含有纤维蛋白原、纤溶酶原激活物抑制剂-1和CRP的急性期反应物。CRP与Fc转运受体相互作用，随后升高促炎细胞因子水平，加重局部致动脉粥样硬化状态。除了白介素类细胞因子外，巨噬细胞还可释放的TNF-α诱导血管内皮功能障碍，促进血栓形成，并还可以持续上调CD47表达。过度坏死的吞噬碎片通过损伤相关分子模式（DAMPs）刺激Toll样受体加重炎症反应。因此，所有促动脉粥样硬化细胞因子以各种途径损伤血管内皮，导致越来越多的免疫细胞被吸引到动脉粥样硬化病变处，促进动脉粥样硬化进展和ACS的发生。
与斑块破裂不同，巨噬细胞和T淋巴细胞很少参与斑块侵蚀。侵蚀病灶内含有大量的糖胺聚糖和蛋白聚糖，而不是大的脂质核心和间质胶原。斑块破裂和斑块侵蚀的分子机制在表型和功能方面均存在差异，这也可以解释为什么斑块侵蚀检测不到全身性炎症反应。一般来说，浅表斑块的侵蚀主要是由多种因素引起的内皮细胞损伤引起的，包括血流动力学障碍、氧化应激、透明质酸介导的TLR激活等。覆盖斑块的受损内皮细胞逐渐从基底膜脱落，随后血小板聚集到裸露的病灶并释放颗粒，以化学方式吸引大量中性粒细胞。然而，中性粒细胞并不停留在斑块表面，而是通过中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）激活内皮细胞和促进局部血栓形成。
在ACS发病过程中，抗动脉粥样硬化免疫网络可制衡促动脉粥样硬化进展，形成波动变化的炎症微环境。部分巨噬细胞分化为抗动脉粥样硬化亚群（M2型）以抵御促动脉粥样硬化细胞或因子的攻击。M2巨噬细胞能清除坏死细胞碎片、促进血管生成及产生抗炎因子IL-10和TGF-β。IL-10可诱导更多的巨噬细胞向M2亚型转变，TGF-β控制免疫细胞的增殖，从而抑制促动脉粥样硬化反应。在晚期斑块中M2巨噬细胞明显多于M1巨噬细胞，这与促炎状态的刺激和抗炎作用的放大有关。在动脉粥样硬化斑块中，IL-1β会与IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）发生竞争反应。而在ACS患者中，IL-1Ra水平高于稳定型冠心病患者，说明IL-1Ra与斑块活性有关，并似乎对受损心肌存在潜在的保护作用。
近年来，适应性免疫抑制性细胞受到了广泛的
尽管炎症对斑块侵蚀的作用仍存在争议，但促动脉粥样硬化和抗动脉粥样硬化免疫网络的失衡是ACS发生发展的重要组成部分。除了降脂治疗，恢复免疫炎症稳态有望成为ACS一个有潜力的治疗策略。目前，一些ACS抗炎治疗的临床试验虽然取得了满意的结果，但他们中的大多数都未能完成从基础理论到临床实践获益的转化。
表1:已发表和正在进行的针对冠状动脉疾病炎症治疗的主要临床研究
注：ACS:急性冠脉综合征;CRP:C反应蛋白;CMR:心血管磁共振;LoDoCo:低剂量的秋水仙碱;CANTOS:卡那单抗。抗炎血栓结局研究;CIRT:心血管炎症减轻试验;COLCOT:秋水仙碱心血管预后试验;CLEAR-SYNERGY:秋水仙碱和螺内酯在STEMI/SYNERGY支架注册患者中的应用;LoDoCo2:心肌梗死后低剂量秋水仙碱;ASSAIL-MI:评估抗IL-6治疗MI的效果LATITUDE-TIMI60:LosmApimod抑制p38MAP激酶作为治疗靶点并改善急性冠状动脉综合征的预后;VCU-ART3:弗吉尼亚联邦大学Anakinra重塑试验-3。
1.靶向促动脉粥样硬化免疫调节机制以抑制ACS炎症进程
由于促动脉粥样硬化免疫网络主导了ACS进程，靶向干预ACS的促动脉粥样硬化免疫以抑制炎症反应具有发展前景。CANTOS研究是迄今为止最成功的ACS靶向抗炎治疗研究，该试验随机选取了61名既往有心梗病史且hsCRP2.0mg/L的患者，接受安慰剂和IL-1β单克隆抗体Canakinumab，发现Canakinumab可显著降低MACE和炎症反应生物标志物，且与胆固醇水平无关。因此，干预促动脉粥样硬化炎症途径，即IL-1β/IL-6/CRP是ACS有效治疗手段。由于抑制炎症的药物会降低宿主防御系统的作用，可能会增加患者继发感染风险。甲氨蝶呤可以减少促炎细胞因子的数量，限制胆固醇在巨噬细胞中的贮存。CIRT研究发现，低剂量甲氨蝶呤对2型糖尿病或代谢综合征合并近期ACS患者的MACEs和IL-6水平的影响影响甚小。CIRT研究的中性结果提示未来的靶向抗炎治疗应侧重于特定的炎性细胞因子或免疫细胞。秋水仙碱是一种抗风湿药物，可引起巨噬细胞中性粒细胞功能障碍，并阻碍NLRP3炎性小体的激活，下调IL-1β/IL-6的表达。LoDoCo研究纳入例冠心病患者，研究表明，低剂量秋水仙碱（0.5mg/d）可以降低ACS发病的风险。该研究的缺陷在于样本量有限且试验设计存在缺陷且没有纳入炎症标志物的客观参数作为疾病改善的参考指标，因此，临床证据不足以将秋水仙碱引入用于冠心病的二级预防。COLCOT研究结果显示，秋水仙碱显著降低合并既往心肌梗死的ACS患者的MACEs。该研究证实了秋水仙碱独立于抗血小板和降脂药物的降低RIR风险。但是，该研究中约20%的患者由于各种原因未能完成观察，部分患者在使用秋水仙碱后出现胃肠道不耐受、骨髓抑制和肺炎等风险增加。而正在进行的CLEAR-SYNERGY试验和LoDoCO2试验可能会为临床提供更加全面的数据，以支持秋水仙碱的潜在应用价值。综上所述，针对NLRP3/IL-1β/IL-6通路的CANTOS、CIRT和COLCOT研究已经证实了靶向促动脉粥样硬化免疫网络的潜在临床获益。
TNF-α抑制剂也被广泛用于减轻炎症和调节内皮功能障碍，可能改善慢性炎症疾病的结局。一项对13个类风湿关节炎进行队列研究的系统回顾和Meta分析表明，TNF-α抑制剂作为辅助治疗可以降低ACS的发病风险。然而，另外三项随机对照试验未能显示TNF-α抑制因子的任何心血管保护作用。因此，TNF-α抑制剂对心血管的益处尚不明确，需要大规模临床试验来进一步验证。某些药物通过限制netrin-1的表达或将载有siRNA的纳米颗粒输送到M1巨噬细胞，促进巨噬细胞外排或增强胞葬作用，这些药物在减少ACS事件方面显示了良好的效果。CD47阻断性抗体通过改善动脉粥样硬化小鼠的细胞吞噬功能，从而改变了脂质核心的集聚。因此，阻断CD47是一种可行的ACS抗炎策略。
磷脂酶A2(PLA2)是脂质代谢和炎症激活的关键贡献者，并与斑块负荷密切相关。在几项大型临床试验中，用varespladibmethyl或darapladib抑制PLA2，在总体心血管事件上却并没有得到明显改善，反而增加ACS风险。在丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号级联相关靶向治疗的大型随机试验中也未观察到了明确的临床获益。由于MAPK激活后放大了炎症反应，理论上，MAPK抑制剂可以缓解导致ACS的全身或局部残留炎症。MAPK信号通路作为靶向治疗点的有效性还有待进一步探索。
提高机体抗动脉粥样硬化能力有望恢复免疫稳态。Anakinra是IL-1Ra拮抗剂，阻断内源性IL-1β及其下游分子，已被临床用于缓解类风湿疾病。一项包括23名类风湿关节炎患者接受Anakinra（mg）或安慰剂的随机对照试验证实，Anakinra组在生物标志物和左心室功能方面有明显改善。Anakinra有望改善动脉粥样硬化的结果，这与CANTOS研究的阳性结果相似。后续ACS研究药物的II期临床试验结果，可进一步验证Anakinra的良好临床获益。
近年来，以Treg细胞为基础的治疗受到了广泛的
尽管针对ACS免疫和炎症的多项临床研究显示出动脉粥样硬化的发展结局有所改善，但该领域的未来仍充满未知。某些炎症途径或特定的免疫细胞并不是全身炎症反应的完美等价物。Fleming等提出了疾病的“替代物”和“相关物”之间显著的区别性。这种概念上的差异表明了炎症性疾病可能产生一些并非导致临床结局“真凶”的生物标志物。例如，PLA2和CRP在ACS中高表达，与斑块破裂风险呈正相关，但针对其靶向治疗并未达到预期效果。此外，如果选择的“替代物”只针对促动脉粥样硬化或抗动脉粥样硬化多种途径中的一种，而不干预其他分子途径，那么临床终点可能无法得到有效改善。针对NLRP3/IL-1β/IL-6途径的治疗策略成功的原因是这条调控途径完全捕获上游炎症信号，并直接导致全身或局部炎症的放大。此外，一些抗炎药物在动物试验中显示出良好的前景，但在人类中却没有，如MAPK抑制剂losmapimod和重组p-选择蛋白糖蛋白配体-1(PSGL-1)。对此，最具说服力的解释之一是与最佳给药时间有关。在动物实验中，这些抗炎药可以在严重的炎症刺激发生后立即使用，而在突如其来的ACS发病前或发生时，立即使用这些药物是不切实际的。这对未来的实验和人体临床研究提出了一些挑战。免疫和炎症的成功靶向治疗不仅依赖于发现一种更理想的炎症“替代物”，也依赖于一种更接近于人类的实验模型。
迄今为止，针对促动脉粥样硬化炎症的研究已经超过了针对抗动脉粥样硬化炎症的研究。在大多数仅研究促动脉粥样硬化机制调节的研究中观察到的临床效益都不是最佳的。此外，过度抑制促动脉粥样硬化的免疫调节作用会减弱全身免疫能力，导致多发性感染和恶性肿瘤。越来越多的证据表明在复杂的人类免疫网络中促动脉粥样硬化和抗动脉粥样硬化免疫调节作用同样重要。另外为治疗自身免疫性疾病、癌症和同种异体移植，已经进行了大量尝试加强抗动脉粥样硬化的T淋巴细胞亚群和其他抗炎细胞因子，以恢复平衡的自身免疫调节。因此，发展未来ACS免疫治疗策略，应重点
ACS是一种免疫炎症相关疾病。了解ACS发生发展中的免疫和炎症机制将改变疾病风险评估和治疗模式。与传统的治疗相比，对RIR的管理可以带来显著的心血管获益。针对免疫系统和炎症以降低ACS事件风险仍在持续探索中，并且将会推动未来的ACS个体化治疗。最后，为实现对ACS患者的精确风险评估和个体化精准治疗，还需要心脏病学家、肿瘤学家和风湿病学家的共同参与。
作者：张 然 王海明 赵芸漳 刘子凡 邵钧捷
单位：医院
专家简介扫描
目前担任中华医学会心血管病分会学组委员、北京医学会心血管病分会青年委员、全*心血管内科专业委员会青年委员。
承担科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金等10余项课题。在国际学术期刊发表SCI收录论文40篇。国家自然科学基金同行评议专家。《WorldJournalofClinicalCases》、《MilitaryMedicalResearch》和《中国心血管病研究》杂志青年编委。
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