全球抗击新冠疫情的战斗已经进入第3年，病*仍在不断变异，虽然新晋“*王”奥密克戎变异株相比之前的新冠病*变异株，引起的疾病症状较轻，但传染性更强、免疫逃逸能力更高，其对人类生命健康的威胁仍不容小觑，尤其对于可能进展为新冠重型/危重型的高危人群（以下简称“高危人群”），仍是巨大的潜在威胁。真实世界数据显示，奥密克戎病死率约为流感的7-8倍，老年人群的病死率超过10％，80岁以上人群尤甚，为普通流感的近倍1。
高危人群同时面对高感染和快进展双重风险，更应兼顾预防和治疗
我国第9版新冠肺炎诊疗方案提出，高危人群主要包括以下人群2：
免疫功能缺陷人群：如艾滋病患者、长期使用皮质类固醇或其他免疫抑制药物导致免疫功能减退状态的患者等
老年人群：大于60岁的老年人
合并基础疾病人群：心脑血管疾病（含高血压）、慢性肺部疾病、慢性肝肾疾病、糖尿病、肿瘤患者等
其他：肥胖（体质指数≥30）、晚期妊娠和围产期女性、重度吸烟者
这部分人群一旦感染新冠，重症和死亡风险更高。相关研究表明在免疫受损人群中，发生严重病例和死亡的风险更高。我国湖北省真实世界研究结果显示，几乎一半的肾移植患者感染新冠后发展为重症，远高于一般人群（48%对16%，p0.）3;国外一项荟萃分析显示，血液肿瘤患者的新冠死亡风险达34%(95%CI,28-39;N=)，60岁以上死亡风险可高达47%（95%CI,41-54）4；在老年患者中，美国疾病控制和预防中心披露的数据显示，65岁以上的老年新冠死亡人数是18-29岁青年死亡人数的97倍，占新冠总死亡人数的81%以上5；我国香港新冠死亡病例统计数据显示，年12月31日至年10月19日奥密克戎流行期间，95%的新冠死亡患者为60岁以上人群，80岁以上老年人群未接种疫苗死亡率为14.88%，接种两针死亡率为3.68%6。在合并基础疾病的患者中，重症和死亡的风险也显著增加，我国一项纳入13医院的真实世界研究数据显示，相比一般患者，合并基础疾病患者的重症比例高出44.3%（p=0.），以高血压病史、冠心病史、糖尿病史及肺部疾病史多见7，另外一项国外研究结果显示，超过86%的新冠死亡病例涉及至少一种合并症8。
除了更快的病情进展风险，高危人群也同时面临更高的新冠感染风险。机体抗感染免疫功能在抵抗新冠感染过程中发挥了重要作用，主要包括先天性免疫和获得性免疫两大类，两者相互配合，共同发挥抗感染免疫作用。当这两种免疫功能发生变化时，机体免疫应答不足，受到感染的风险也会相应增加9。比如免疫受损人群，接种新冠疫苗时体内的免疫应答减弱，无法产生足够的抗体，因此可能面临更高的感染风险。此外，研究认为免疫衰老是心血管疾病等多种老年慢性疾病的根源之一，免疫衰老是指与年龄增长相关的免疫系统结构和功能不断破坏与下降的过程，这种变化会导致免疫系统对抗原刺激的应答能力下降，引发先天性免疫和获得性免疫的双重损伤，机体对疫苗反应减弱，患感染性疾病、自身免疫病和癌症的风险大大增加10-14，因此老年人群和合并基础疾病的人群也面临着更高的新冠感染风险。
一项纳入项研究共名患者的系统综述显示：不同类型的免疫受损人群全程接种新冠疫苗均有无应答情况发生（表1）15。
表1免疫受损人群全程接种新冠疫苗的无应答比例
患者类型
疫苗无应答率
实体肿瘤患者
2%-36%
血液肿瘤患者
14%-61%
器官移植患者
18%-%
使用B细胞耗竭疗法治疗的患者
30%-58%
炎症-免疫性病人
0%-63%
目前全球多项研究结果证实，较一般人群相比，免疫受损人群新冠病*感染的风险增加，服用免疫抑制剂的免疫介导炎症性疾病（IMID）患者比一般人群的新冠感染风险高出20%（OR1.20,95%CI1.19,1.21）16-18。我国一项回顾性真实世界研究结果显示，肾脏移植患者中新冠的发生率为0.69%，几乎是一般人群的6倍（0.69%对0.12%，p0.）3。另一项关于疫苗有效性的英国肿瘤人群大规模真实世界研究结果证实，相比一般人群，恶性肿瘤患者疫苗有效性下降更快，更易发生突破性感染19。
一项针对辉瑞新冠疫苗（BNTb2）的研究表明，老年人群更容易发生疫苗应答不足的情况，与60岁以下的人群相比，80岁以上的人群在第二次接种新冠疫苗17天后的抗体滴度较低，其中31.3%没有检测到中和抗体20。
综上，我们可以清晰地认识到高危人群同时面对高感染和快进展双重风险，因此在对战新冠之路上更应做到兼顾预防和治疗。
长效中和抗体替沙格韦单抗/西加韦单抗可同时兼顾预防和治疗，临床疗效显著
与其他新冠治疗药物和新冠疫苗不同，中和抗体作为新冠防治的重要组成部分，具有兼顾预防和治疗的独特优势。预防方面，与接种疫苗刺激机体免疫应答产生抗体不同，中和抗体是通过直接给机体输注保护性抗体来起到预防新冠感染的作用。因此在高危患者中使用中和抗体预防感染具有明显优势，即直接规避了机体可能出现免疫应答不足的风险。治疗方面，与存在肝肾*性和药物相互作用风险的抗病*药物（如Paxlovid、Molnupiravir、阿兹夫定等）不同，中和抗体因代谢途径与内源性免疫球蛋白G抗体相同，不经肾脏代谢21，肝肾损伤风险更小，安全性良好。
在研和已获批上市的中和抗体药物中，替沙格韦单抗/西加韦单抗（tixagevimab/cilgavimab）的表现十分优异。多项研究显示替沙格韦单抗/西加韦单抗在mg剂量下对新冠变异株有较强的中和活性（图1）22-33。
图1替沙格韦/西加韦单抗在mg剂量下对新冠变异株的中和活性
替沙格韦单抗/西加韦单抗预防新冠感染效果显著
替沙格韦单抗/西加韦单抗在高危人群暴露前预防方面效果显著。Ⅲ期临床PROVENT研究结果证实，与安慰剂相比，替沙格韦单抗/西加韦单抗降低了6个月内症状性新冠肺炎的发生风险（风险降低83%，95%CI,66-91;p0.），并且在不同年龄和不同合并疾病中作用一致34,35。
一项以色列的真实世界研究证实了免疫功能缺陷患者使用替沙格韦单抗/西加韦单抗可有效预防新冠病*奥密克戎变异株感染和重症发生。研究共入组人，包括淋巴瘤（39.5%）、实体器官移植（33.0%）、抗CD20治疗（19.1%）、多发性骨髓瘤（13.3%）和其他符合条件者（合计为5.4%）。其中人（16.1%）使用了替沙格韦单抗/西加韦单抗。研究结果显示，替沙格韦单抗/西加韦单抗组感染新冠的可能性比未给药组低50%（OR:0.51，95%CI:0.30-0.84）。重症风险（与新冠肺炎相关的住院或死亡）分析提示：替沙格韦单抗/西加韦单抗组只有1人（0.1%）因新冠肺炎住院，而未给药组为27人（0.6%）（p=0.05）。研究期间替沙格韦单抗/西加韦单抗组中严重疾病情况发生率为0.1%，而未给药组为1.5%（p=0.）。死亡事件方面，替沙格韦单抗/西加韦单抗组无死亡事件发生，而未给药组出现40例死亡（0.9%）（p=0.）36。
此外一项多中心回顾性真实世界研究结果证实，奥密克戎变异株流行期间，已接种新冠疫苗的实体器官移植患者预防性使用替沙格韦单抗/西加韦单抗可降低突破性感染风险。该研究共纳入包括肾移植、肝移植、肺移植在内的名实体器官移植患者，其中有7%患者既往感染过SARS-CoV-2，99%接受至少一剂SARS-CoV-2疫苗，从器官移植到使用替沙格韦单抗/西加韦单抗给药中位时间为3.8年，除对照组既往有更高的新冠感染比例（19%）外，两组基线特征基本一致。平均随访87±30天后，替沙格韦单抗/西加韦单抗组中5%出现突破性感染，对照组中14%出现突破性感染，相比对照组，替沙格韦单抗/西加韦单抗组新冠感染率更低（p0.）（图2）37。
图2替沙格韦单抗/西加韦单抗组和对照组的新冠感染率
按新冠疫苗接种剂次进行的分层分析表明，无论接受0-3次或4-5次疫苗，替沙格韦单抗/西加韦单抗组新冠感染的发生率均较低（p=0.和0.）（图3）37。
图3疫苗接种不同次数患者的新冠感染率
安全性方面，替沙格韦单抗/西加韦单抗组不良事件发生率低，仅发生在接受替沙格韦单抗/西加韦单抗中位15天（IQR5-22）的9个移植患者中（4%）。包括恶心、呕吐和腹泻（n=4，1.8%），头痛（n=3，1.4%）和腹痛（n=2，0.9%）。两名患者（0.9%）出现新的肺部浸润，但新冠检测呈阴性，被认为普通肺炎。心血管不良事件方面，一例患者（0.5%）出现轻度心力衰竭，一例患者（0.4%）出现需要心脏复律的房颤37。
替沙格韦单抗/西加韦单抗组同种异体移植器官功能无变化（图4）37。
肾移植患者接受替沙格韦单抗/西加韦单抗后中位30天（IQR20-46）测得的血清肌酐较基线无显著变化；肝移植患者中，丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶以及总胆红素水平在接受替沙格韦单抗/西加韦单抗后22天（IQR12-43）中位数无显著变化
图4实体器官移植患者预防性使用替沙格韦单抗/西加韦单抗的安全性
替沙格韦单抗/西加韦单抗可以有效防止轻中度新冠肺炎进展至重症或死亡，且安全性良好
对于已感染的新冠患者，替沙格韦单抗/西加韦单抗也具有良好的治疗作用。Ⅲ期临床TACKLE研究结果证实，与安慰剂相比，替沙格韦单抗/西加韦单抗治疗症状出现7天内的患者，发生重症新冠肺炎或死亡的相对风险降低了50.5%（95%CI，14.6-71.3）；症状出现5天内给药相对风险降低66.9%（95%CI，31.1-84.1）；症状出现3天内给药相对风险降低88.0%（95%CI，9.4-98.4），有效防止了轻中度新冠肺炎进展至重症或死亡，且安全性良好38。
多部指南推荐替沙格韦单抗/西加韦单抗用于暴露前预防和新冠患者的治疗
美国国立卫生研究院（NationalInstitutesofHealth,NIH）、美国感染病学会（InfectiousDiseasesSocietyofAmerica，IDSA）及美国儿科学会（AmericanAcademyofPediatrics，APP）等新冠管理相关指南均推荐：替沙格韦单抗/西加韦单抗可用于成人和青少年（年龄≥12岁且体重≥40kg）未感染SARS-COV-2者及近期未接触过SARS-COV-2感染者的暴露前预防39,40,41。
美国国立综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）发布的COVID-19疫苗接种指南也对替沙格韦单抗/西加韦单抗提出了临床使用建议：推荐免疫功能低下患者预防性使用替沙格韦单抗/西加韦单抗，但不应替代新冠疫苗；患者仍需接种新冠疫苗，并且患者在接受中和抗体后无需延迟即可接种新冠疫苗；如果先接种了新冠疫苗，至少两周后可接受替沙格韦单抗/西加韦单抗42。
除了推荐用于暴露前预防，欧洲临床微生物与感染性疾病学会（ESCMID，EuropeanSocietyofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseases）轻／中度COVID-19治疗指南也推荐替沙格韦单抗/西加韦单抗用于轻至中度COVID-19门诊患者的治疗43。
综上所述，免疫受损、老年和合并基础疾病等高危人群同时面对高感染和快进展双重风险，更需要预防和治疗的双重保护。多项临床前研究及真实世界研究结果均证实，长效中和抗体替沙格韦单抗/西加韦单抗在高危人群中具有显著疗效，可兼顾预防和治疗，且获多部指南推荐用于暴露前预防和新冠患者的治疗，是我们对战新冠的强大“武器”，打开了高危人群防治新冠的新篇章。
专家简介
施毅
南京大医院呼吸与危重症医学科
教授、主任医师、博士生导师、博士后导师
美国胸科医师学会资深会员
江苏省医学会呼吸病学分会第七、八届主任委员
中国医药教育学会感染疾病专业委员会常委
中国医药教育学会真菌病专业委员会常委
中国老年医学会呼吸病学分会常委兼感染学术委员会主任委员
中国药学会第三届药物临床评价研究专业委员会抗感染学组副组长
参考文献：略