心血管代谢医学糖尿病药物治疗从降低血 [复制链接]

糖尿病是ASCVD的等危症

年Dzau和Braunwald共同发文提出了对心血管疾病预防和控制影响深远的心血管事件链理论。该理论认为，高血压、糖尿病及血脂异常作为可以被纠治的主要心血管危险因素，在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的发生和发展进程中，发挥着极其重要的作用。年，糖尿病已经被定义为冠心病等危症。越来越多的流行病学研究结果表明，糖尿病患者10年心血管死亡率达15.6%；而糖尿病+心肌梗死、或糖尿病+心肌梗死+脑血管疾病患者的10年心血管死亡风险分别进一步翻倍增高达32%和59.5%。同时，大量的临床研究结果显示，心血管疾病是糖尿病患者主要的转归结局，超过44%的糖尿病患者最终死于心血管疾病。因此，近30年来，临床医师和科学家一直在探索和寻找能够有效控制血糖水平并且能显著降低糖尿病患者心血管疾病发病和死亡的有效抗高血糖药物治疗策略。

在临床观察研究显示，与无糖尿病的冠心病患者相比，即使冠心病+糖尿病患者已经获得血糖水平的有效控制（＜7.0mmol/L），其不良心血管事件风险依然升高61%；而在冠心病患者的血糖水平异常升高（＞5.6mmol/L），其不良心血管事件风险即显著升高11%~78%。由此可见，即使轻微的血糖水平异常，均可显著恶化ASCVD患者的心血管预后。因此，相当长的一个时期里，临床专家认为对糖尿病患者，尤其是糖尿病+ASCVD患者，应采取积极的血糖控制策略，以期获得降低不良心血管事件风险的临床获益。

强化降糖治疗改善糖尿病患者的心血管预后：此路不通

自从年胰岛素问世以后，随着各种胰岛素制剂的上市，曾经的不治之症糖尿病已经在临床可以获得有效的血糖管理和控制。近六十年来，随着不同作用机制的口服降糖药物（如磺脲类、双胍类、α糖苷酶抑制剂、格列奈类、噻唑唍二酮类（TZD）、二肽基肽酶（DPP4）抑制剂）的相继问世，临床医师已经能够将糖尿病患者过高的血糖水平降低下来并长期维持在期望的水平，同时，不同降糖药物的组合使得强化降糖治疗成为可能。

当将血糖水平控制到＜10mmol/L或糖化血红蛋白（HbA1c）降至＜9.0%并能长期维持后，过高血糖水平引发的严重急性并发症如酮症酸中*、高渗性昏迷的风险大幅度降低。而糖尿病相关的慢性并发症，包括ASCVD等大血管疾病、糖尿病肾病、糖尿病足和视网膜病变等微血管病变，以及糖尿病周围神经病变等均能严重影响患者生活质量，尤其是ASCVD常常危及患者生命，显著缩短患者寿命。

近30年来降糖治疗领域陆续开展了一系列临床试验，以探索不同强度降糖治疗策略对改善糖尿病患者心血管预后的影响。UKPDS研究提示，与饮食控制相比，胰岛素或磺脲类药物的降糖治疗将HbA1c降低至9.0%，能够显著降低微血管疾病风险达25%，与此同时，心肌梗死风险呈降低趋势。随后的强化降糖治疗临床试验中，VADT研究显示，与标准降糖治疗（HbA1c8.0~8.9%）相比，强化降糖治疗（HbA1c＜7.0%）未见显著降低心血管疾病或死亡风险。ADVANCE研究显示，与常规降糖治疗（HbA1c7.0~7.9%）相比，强化降糖治疗（HbA1c＜6.5%）并未带来显著的不良心血管事件风险和全因死亡风险的降低。而在ACCORD研究中，更加严格的强化降糖治疗（HbA1c＜6.0%）非但未能降低不良心血管事件风险，反而显著增加了心血管死亡和全因死亡风险，因此被迫提前终止。这些强化降糖治疗试验的事后分析结果一致提示，糖尿病患者接受降糖药物治疗后，发生低血糖反应者中，不良心血管事件风险和心血管原因死亡风险显著增高。ADVANCE研究中，与无低血糖反应者相比，严重低血糖者的心血管死亡和全因死亡分别增加2.27倍和2.79倍。真实视界的临床数据分析也印证了低血糖反应是糖尿病患者降糖治疗后发生不良心血管事件和任何原因死亡的主要影响因素。

强化降糖此路不通。年ACCORD研究之后，糖尿病的强化降糖治疗策略探索戛然而止。

糖尿病患者降糖治疗的模式转变：药物选择优先

年已近，临床医学界业已公认，糖尿病患者的血糖水平绝非越低越好，降糖治疗的血糖目标水平应个体化确定。降糖治疗策略应将糖尿病患者的过高血糖水平降低到到适当的水平（HbA1c6.5~9.0%）并长期维持。

强化降糖无益于糖尿病患者的心血管预后改善，那么，降糖药物选择便成为临床治疗的关键所在。胰岛素类及磺脲类、格列奈类等胰岛素促泌剂药物导致低血糖反应的风险较高；双胍类、TZD类、α-糖苷酶抑制剂和DPP4抑制剂较少低血糖反应，但是，TZD类可诱发明显水钠潴留导致心力衰竭风险明显升高；多个安慰剂对照临床试验结果显示，α-糖苷酶抑制剂和DPP4抑制剂未能改善糖尿病患者的心血管预后。

相当一个时期以来，二甲双胍一直被认为是独具心血管保护作用的降糖药物。实际上，作为二甲双胍治疗糖尿病获得心血管预后改善的研究结果来自于UKPDS34分支研究、HOME研究和SPREAD研究。然而，UKPDS34分支研究设计是二甲双胍vs胰岛素和/或磺脲类；HOME研究设计是二甲双胍vs磺脲类；SPREAD研究设计是胰岛素治疗基础上二甲双胍vs安慰剂，而安慰剂组的胰岛素剂量显著高于二甲双胍组。由此可以看出，这三个二甲双胍治疗糖尿病的临床试验中，对照组均为磺脲类和/或胰岛素。由于磺脲类和胰岛素是已经被公认为可能恶化糖尿病患者心血管预后的降糖药物，因而这三个研究的结果表明，二甲双胍优于磺脲类和/或胰岛素，但并不能明确二甲双胍究竟是否具有心血管保护作用，以改善糖尿病患者的生存质量，延长患者的寿命。

所以，尽管二甲双胍有效降低血糖水平，低血糖反应较少，但却缺乏确凿的心血管保护证据。如果将二甲双胍用做改善糖尿病患者心血管预后的基础降糖药物，那么，安全性更加优越的α-糖苷酶抑制剂和DPP4抑制剂则更有资格应该被列为基础降糖药物。

因此，在年以前，既往的糖尿病诊疗指南均强调，对于2型糖尿病患者的药物治疗，应该采取综合性的策略，个体化地降低血糖水平，以预防和控制糖尿病性微血管病变、积极控制血压水平和严格且强化降低低密度脂蛋白胆固醇，以防治ASCVD等大血管疾病，从而改善糖尿病患者的生存质量和延长寿命。

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